Het Werkingsmechanisme Van Modafinil

Modafinil is een substantie die alertheid en opwinding verhoogt.

Voorlopig bewijs suggereert dat modafinil cognitieve functies en de gemoedstoestand verbetert van gezonde testpersonen. Er is gebleken dat modafinil, als toevoeging aan antipsychotica, de cognitieve prestaties van schizofrene patiënten verbetert; dit geldt voor gezonde testpersonen zowel met als zonder slaapgebrek. Daarnaast verbetert het de uitvoerende functies van patiënten die van alcohol afhankelijk zijn door het regelen van de functionele connectiviteit van het standaardnetwerk. Het standaardnetwerk omvat alle hersenstructuren die in rust maximaal actief zijn; de functionele connectiviteit van dit netwerk is meestal verstoord wanneer er sprake is van chronisch alcoholisme.

Er is tevens recent bewijs geleverd dat modafinil waakzaamheid, het werkgeheugen, impulscontrole, blijvende aandacht en andere cognitieve parameters van gezonde controlepersonen verbetert ; hoewel de mate van verbetering waarschijnlijk gerelateerd is aan de basisintelligentie, zodat er geen voordelen geconstateerd zijn bij de meest intelligente groep.

Veiligheid en Dosering

Modafinil is een veel voorgeschreven alertheidsbevorderend middel dat in voorgeschreven doseringen over het algemeen veilig is en goed getolereerd wordt. Er bestaat echter een theoretische mogelijkheid dat de grens richting excitotoxiciteit overschreden wordt, aangezien modafinil de extracellulaire glutamaatafgifte in de hypothalamische gebieden vergroot , samengaand met een geleidelijke afname in gamma-aminoboterzuur (de meest algemeen voorkomende remmende neurotransmitter in het CNS). Dit tweezijdige effect waarbij prikkelende signalen worden vergroot en GABAergische signalen worden onderdrukt roept vragen op over de potentiële neurotoxiciteit van modafinil in combinatie met andere allosterische modulators van glutamaatontvangers, zoals de racetams.

In tegenstelling tot deze denkrichting wordt echter ook gemeld dat modafinil antioxidanten en neurobeschermende eigenschappen tentoonstelt, terwijl het tegelijkertijd het corticale phosphocreatine gebied vergroot. (Phosphocreatine is een nog hogere samenstelling van energie dan ATP, en kan daarom ADP fosforyleren om cytoplasma ATP te herstellen wanneer de energiereserves zijn uitgeput. Bijzondere waardeverminderingen in de opname van creatine in de hersenen kunnen voor diepgaande intellectuele afwijkingen zorgen, phosphocreatine wordt aangeraden voor normale neuronale bio-energetica.)

De gebruikelijke dosering van modafinil voor narcolepsie, obstructieve slaapapneu en slaapstoornis door ploegendienst is 200mg eenmaal per dag.

Modafinil beschikt over nieuwe farmacodynamische eigenschappen. Anders dan traditionele psychostimulanten heeft modafinil zwakke zelfversterkende eigenschappen en een beperkt misbruikpotentieel, het laat een veel zwakkere affiniteit zien voor de transporteur van dopamine (DAT), en verbetert niet de kataplexie in narcolepsie. Deze fenomenologische verschillen tussen modafinil en amfetamines sluiten echter de mogelijkheid niet uit dat de acties van modafinil die het ontwaken stimuleren catecholaminergisch zijn van nature.

De ontdekking van modafinil was niet gedreven door rationeel medicijnontwerp: het is eerder een nuttig actiemechanisme dat door nauwkeurig onderzoek en empirische observatie werd gewaardeerd.

Modafinil and Dopaminergic Signalering

modafinil-and-dopaminergic-signalering

Onderzoek in 1994 heeft voor het eerst onthult dat modafinil zich bindt aan de dopaminetransporter (DAT), ook met een lage affiniteit. PET-onderzoek in vivo heeft ook aangetoond that modafinil de DA ligand raclopride en cocaïne in het menselijk brein verplaatst. Verrasend genoeg (gezien de relatief zwakke affiniteit van modafinil met de dopaminetransporter), zijn de effecten van modafinil die het ontwaken stimuleren compleet verdwenen bij muizen die ontworpen zijn met een genetische afwezigheid van DAT. Bovendien zijn zowel D1 als D2 antagonisten genoeg om de effecten van modafinil die waakzaamheid verbeteren bij wild-type muizen te voorkomen. Omdat echter elke modulatie van wereldwijde opwindingsnetwerken (prikkelend of remmend) waarschijnlijk effect zal hebben op de gevoeligheid voor zowel genotsmiddelen als slaperigheid (slaapverbeterende substanties), doen de effecten van het manipuleren van het dopaminergisch systeem op de gevoeligheid van modafinil niet dubbelzinnig vermoeden dat de slaapverbeterende acties van modafinil dopaminergisch zouden moeten zijn. De dopamine-heropnameremmer (DRI) methylphenidaat verminderd bijvoorbeeld de gevoeligheid op anesthetica, maar dit wil niet noodzakelijkerwijs zeggen dat het actiemechanisme van anesthetica dopaminergische neurotransmissies met zich mee brengt.

Modafinil en Glutamatergische Signalen

modafinil-en-glutamatergische-signalen

Een onderzoek naar microdialyse op ratten concludeert dat modafinil striatale en pallidale GABA-afgifte voorkomt. Bovendien vergroot modafinil, afhankelijk van de dosis, het extracellulair glutamaat en bevordert het prikkelende glutamatergische neurotransmissies in de ventromediale (VMT), ventrolaterale (VLT), thalamus en hippocampale gebieden van wild-type ratten. Hieruit valt te concluderen dat de neiging van modafinil om de glutamaat/GABA-verhouding te verbeteren sommige slaapverbeterende effecten kan verklaren, hoewel dopamineagonisten en dopamine zelf beide glutamaatafgifte uitlokken in de hippocampus. Dit vergroot de mogelijkheid van de actie van modafinil op DA in het extracellulair glutamaat.

Orexin/Hypocretine en Histamine Systemen

Het orexinergetisch systeem speelt een belangrijke rol in homeostatische slaap/ontwaak-regulatie en het circadiane ritmes. De pathofysiologie van narcolepsie brengt de auto-immune vernietiging van orexingerische neuronen met zich mee. Hierbij wordt de rol van orexine bij het wakker blijven aangetoond. Leasie of ablatie van de orexinergische neuronen van proefdieren produceert een hypersomnolent fenotype. Bovendien is histamine een endogene alertheidsvergrotende amine en dus leidt een blokkade van histamine (e.g., difenhydramine) vaak tot verdoving.

In het verleden is gerapporteerd dat de intraperitoneale injectie van modafinil hypothalamische histamineafgifte in vrijbewegende en urethaan-geanesthetiseerde muizen vermeerdert. Bovendien brengt het actiemechanisme van modafinil vaak orexinergische signalering met zich mee. Modafinil behandelingen staan erom bekend dat zij c-Fos expressies in orexinergische neuronen veroorzaken in de perifornicale regio’s van de hypothalamus en in de laterale hypothalamus. Centrale injecties van orexinepeptiden lokken histamineafgifte uit en prexine reguleert daardoor de waakzaamheid via het histaminerge systeem. Daarom is er voorgesteld dat modafinil het histaminerge systeem activeert – secondair aan de effecten die het heeft op orexinergische invoer.

Samengevat kan gezegd worden dat modafinil effect heeft op een groot spectrum van neurotransmittersystemen, inclusief catecholamines (dopamine, norepinefrine), glutamaat/GABA, en histamine en orexin/hypocretine. Het actiemechanisme van modafinil valt waarschijnlijk samen met de hypothalamus, welke een goed gekenmerkte rol in slaapregulatie en het cicadiane ritme speelt.

 

Meer over het werkingsmechanisme van Modafinil

https://www.modup.net/blog/how-does-modafinil-make-you-smarter/